"این به نظر می رسد مانند معامله واقعی": آیا ما به درمان آلزایمر نزدیکتر هستیم؟

  • 2021-06-26

A mother and her adult daughter clasp hands.

در پایان ماه نوامبر ، هزاران محقق از سراسر جهان برای آزمایشات بالینی سالانه در جلسه بیماری آلزایمر در سانفرانسیسکو فرود می آیند. این کنفرانس پایه اصلی تقویم تحقیقاتی زوال عقل است ، مکانی که آخرین پیشرفت - و اغلب اوقات ، در تلاش برای درمان های آلزایمر برای اولین بار علنی می شود.

جلسه امسال یک رویداد مهم است. پس از گذشت بیش از یک قرن تحقیق در مورد آلزایمر ، دانشمندان انتظار دارند جزئیات اولین روش درمانی را بشنوند که می تواند به طور واضح روند بیماری را تغییر دهد. تاکنون ، هیچ چیز معکوس ، متوقف یا حتی آهسته وخیم شدن شدید مغز بیماران را کاهش نداده است. با توجه به اینکه زوال عقل و آلزایمر قاتل شماره 1 در انگلستان و هفتمین قاتل بزرگ در سراسر جهان هستند ، صحبت از یک لحظه تاریخی است.

خوش بینی از بیانیه مطبوعاتی منتشر شده در ماه سپتامبر از EISAI ، یک شرکت دارویی ژاپنی و Biogen ، یک بیوتکنولوژی ایالات متحده است. این نتایج خطی از یک کارآزمایی بالینی مهم یک درمان آنتی بادی ، Lecanemab ، به نزدیک به 2000 نفر مبتلا به بیماری زودرس آلزایمر داده شد. در این بیانیه آمده است ، این درمان کاهش شناختی را کند کرد ، امیدوار است که یک دارو در نهایت ترمزها را در آلزایمر اعمال کند و "تأثیر بالینی معنی دار بر شناخت و عملکرد" فراهم کند.

این اعلامیه به طور گسترده با خوشحالی و تسکین از محققانی که پس از شکست در جستجوی طولانی در مورد داروهای آلزایمر تحمل کرده اند ، مورد استقبال قرار گرفت. اما حتی مشتاق ترین اعتراف کرد که سؤالات مهم باقی مانده است. فقط با یک بیانیه مطبوعاتی برای ادامه کار ، سخت بود که اطمینان حاصل شود که این ادعاها ایستاده است. این پاسخ در 29 نوامبر خواهد بود که محققان رهبری محاکمه ، با نام Clarity Ad ، نتایج خود را در جلسه سانفرانسیسکو ارائه می دهند.

Illustration of a brain with pills and shapes inside

‘اگر می توانید کاهش ، حتی مقدار کمی را کاهش دهید ، واقعاً شروع به تأثیرگذاری در سطح اقتصادی و پزشکی خواهید کرد."

Lecanemab قبلاً بحث هایی را برانگیخته است. داروهای آنتی بادی آنقدر گران هستند که از توان بسیاری از کشورها خارج است. تجویز Lecanemab بر خلاف قرص ها و کپسول ها آسان نیست: بیماران باید دو بار در ماه برای انفوزیون داخل وریدی به کلینیک مراجعه کنند. و عوارض جانبی مستلزم نظارت گسترده است: بیماران تحت آزمایش اسکن منظم برای تورم مغز و خونریزی داشتند، خدماتی که بسیاری از بیمارستان ها نمی توانند در مقیاس بزرگ ارائه دهند.

مهمتر از آن، lecanemab ممکن است خیلی خوب کار نکند. از داده های منتشر شده تاکنون، مشخص نیست که چه تفاوتی می تواند بر بار ویرانگر ناشی از آلزایمر ایجاد کند. برخی از پزشکان هشدار می دهند که فواید این دارو آنقدر ناچیز به نظر می رسد که بیماران حتی ممکن است متوجه آن نشوند. اما برخی دیگر مخالفت می‌کنند که هر اثری بر آلزایمر شایسته تجلیل است: ثابت می‌کند که می‌توان این بیماری را شکست داد، یا حداقل سرعت آن را کاهش داد. این یک شروع است، یک پایه ملموس برای ساختن.

پروفسور جیووانا مالوچی، مدیر سابق مرکز تحقیقات زوال عقل بریتانیا در دانشگاه کمبریج، که اکنون محقق اصلی آلتوس است، می‌گوید: «زوال عقل یک فاجعه اقتصادی جهانی است، زیرا مردم در حالی که بیماری آنها با هزینه‌های هنگفتی برای جامعه و سیستم‌های بهداشتی پیشرفت می‌کند، نهادینه می‌شوند. آزمایشگاه هااگر بتوانید کاهش را، حتی به مقدار کم، کاهش دهید، واقعاً تأثیری را در سطح اقتصادی و پزشکی خواهید دید.»

Prof Bart De Strooper in a laboratory.

"من احساس می کنم ممکن است بتوانیم در چند سال آینده چیز مناسبی را به بیماران ارائه دهیم" ... پروفسور بارت دی استروپر. عکس: Ine Dehandschutter/Ine Dehandschutter/VIB

محققان این وضعیت را به بحران HIV در دهه 1980 تشبیه می کنند. اولین داروی ضد HIV بسیار ایده آل نبود، اما راه را برای درمان های بسیار مؤثری که امروزه استفاده می شود هموار کرد. پروفسور بارت دی استروپر، مدیر مؤسسه تحقیقات زوال عقل بریتانیا در دانشگاه کالج لندن، می‌گوید: «هنگامی که شما اولین پیشرفت را داشته باشید، مانند سوراخی در دایک است که به سوراخ بزرگ‌تری منتهی می‌شود. اکنون باور بسیار بیشتری وجود دارد که می‌توانیم چیزی پیدا کنیم. به‌عنوان یک پزشک، احساس می‌کنم ممکن است بتوانیم ظرف چند سال آینده چیزی مناسب به بیماران ارائه دهیم.»

دکتر ریچارد اوکلی ، رئیس تحقیقات در انجمن آلزایمر می گوید: "این یک درمان به هیچ وجه از تخیل نیست ، اما اگر کاهش شناختی کند باشد ، به این معنی است که برای اولین بار ما این بیماری را اصلاح می کنیم."وی گفت: "ما باید فواید بالینی در دنیای واقعی را درک کنیم ، اما من با مردم صحبت کرده ام و جایی که هرگز هیجان وجود ندارد ، همیشه تردید ، این به نظر واقعی می رسد. ما باید داده ها را ببینیم ، اما همه اکنون می گویند این آغاز درمان های اصلاح کننده بیماری است. "

آلزایمر بیش از 60 ٪ از 55 میلیون مورد زوال عقل در سراسر جهان را تشکیل می دهد. این شرط هزینه 25 میلیارد پوند انگلیس در سال ، رقمی که تا سال 2050 تقریباً دو برابر 47 میلیارد پوند است. رایج ترین علائم اولیه مشکلات حافظه است ، اما با پیشرفت این بیماری ، افراد می توانند خود را در مکان های آشنا گم کنند. مشکل در تصمیمات ، مبارزه با کارهای ساده ، تجربه نوسانات خلقی و تغییر شخصیت. این یک شرایط ترمینال است: به طور معمول ، مردم طی هشت سال از تشخیص آلزایمر می میرند.

کاهش شناختی آلزایمر ناشی از تخریب بی امان نورونها ، سلولهایی است که اطلاعات را در اطراف مغز حمل می کنند. این اثر بسیار فراتر از انقباض مغز مربوط به سن است: در هنگام مرگ ، مغز بیمار می تواند 140 گرم کمتر از قبل از ابتلا به بیماری وزن داشته باشد-کاهش بیش از 10 ٪.

دقیقاً آنچه سلولهای مغزی را از بین می برد ، هنوز برای بحث و گفتگو است. در بعضی از خانواده ها که از ابتدای شروع آلزایمر محاصره شده اند ، دانشمندان جهش هایی پیدا کرده اند که باعث ایجاد توده های غیر طبیعی یا پلاک های پروتئین مغزی به نام آمیلوئید بتا می شود تا بین نورونها ایجاد شود. به نظر می رسد که این پلاک ها در بالاتر از یک نقطه خاص ، به تشکیل لک های مضر پروتئین مغز دیگر به نام تاو کمک می کنند. اینها در داخل نورونها جمع می شوند. درهم و برهم بیشتر به معنای کاهش شناختی بیشتر است.

اما اشکال ارثی آلزایمر نادر است. در بیشتر بیماران ، احتمالاً این کاهش توسط ترکیبی کثیف از فرآیندها هدایت می شود که به یکدیگر دامن می زنند. آمیلوئید و تاو هنوز در این قاب هستند ، اما سایر پروتئین های سمی ، التهاب مزمن ، مشکلات عروقی ، سلامت سلولی و دفع معیوب زباله از مغز ممکن است همه کمک کنند. د استروپر می گوید: "اگر ما در سن پیری به آلزایمر فکر کنیم ، فکر نمی کنم بیشتر این افراد آلزایمر خالص داشته باشند.""من فکر می کنم آنها اشکال مختلط زوال عقل دارند. همیشه مشخص نیست که واقعاً این بیماری را هدایت می کند. "

تلاش برای توسعه داروهای آلزایمر بیش از حد بر آمیلوئید متمرکز شده است. برخی از آنها هدف مسدود کردن آنزیم های درگیر در تولید آمیلوئید غیر طبیعی ، در حالی که برخی دیگر ، مانند Lecanemab ، آنتی بادی هستند که برای پاک کردن آن از مغز طراحی شده اند. بین سالهای 2007 و 2019 ، بیش از دوجین مرحله نهایی یا "فاز 3" ، آزمایشات داروهای هدفمند آمیلوئید نتایج را گزارش کردند. هیچ کس کاهش شناختی را کند نکرد. برخی حتی آن را بدتر کردند.

A computer-generated image of amyloid plaques – misfolded proteins that aggregate between neurons.

یک تصویر رایانه ای از پلاک های آمیلوئید-پروتئین های نادرست که بین نورون ها جمع می شوند. عکس: Artur Plawgo/Getty Images/iStockphoto

این شکست ها جامعه تحقیقاتی را تقسیم کردند. برخی کل فرضیه آمیلوئید را بیرون انداختند. برخی دیگر نتیجه گرفتند که حتی اگر معتبر باشد ، آمیلوئید بهترین پروتئین برای هدف قرار دادن نبود. نگرانی های بیشتر این آزمایشات را محاصره می کند: بسیاری از بیماران ثبت نام کرده اند که قبلاً علائم آلزایمر را داشتند. برای آنها ، از بین بردن آمیلوئید ممکن است خیلی کم ، خیلی دیر باشد: پس از آتش سوزی ، مسابقه را خاموش کنید. این مشکل توسط مرحله اولیه ابتلا به بیماری پیچیده شده است ، که نورون ها را بدون توجه به افراد از بین می برد. د استروپر می گوید: "مغز شما آنقدر پلاستیکی است که می تواند قبل از شروع علائم ، با آسیب های زیادی مقابله کند."

در ژوئن سال گذشته ، سازمان غذا و داروی ایالات متحده در نزدیک به 20 سال ، اولین داروی جدید آلزایمر را به اولین داروی جدید برای آلزایمر داد. Aduhelm Biogen (Aducanumab) اولین درمان تصویب شده برای هدف قرار دادن آمیلوئید شد ، اما این تصمیم باعث ایجاد یک خزنده شد. یک کمیته مستقل FDA علیه تصویب توصیه کرد زیرا داده های آزمایشی Biogen نتوانست سود روشنی را نشان دهد.

اما FDA "تصویب شتاب" داده شد زیرا پلاک های آمیلوئید را از مغز بیمار پاک می کند ، بنابراین ممکن است پیشرفت آلزایمر را در صورت زودتر و به اندازه کافی طولانی کند کند. چندین دانشمند در اعتراض از این کمیته استعفا دادند ، از جمله پروفسور هارون کسلیم در دانشکده پزشکی هاروارد ، که به تنظیم کننده گفتند که حکم آن "احتمالاً بدترین تصمیم تصویب مواد مخدر در تاریخ اخیر ایالات متحده است".

FDA در ژانویه سال 2023 با تصمیماتی در انگلستان و اروپا در مورد Lecanemab حکم خواهد کرد. در حالی که داده های منتشر شده از مطبوعات از آزمایش Lecanemab حاکی از کاهش شناختی این دارو است ، این اثر اندک بود. پس از 18 ماه ، شناخت در کسانی که دارو را در مقایسه با دارونما مصرف می کردند ، 27 ٪ کمتر کاهش یافت. در مقیاس رتبه بندی زوال عقل مشترک ، که افراد از 0 تا 18 در حافظه ، حل مسئله و سایر کارها به ثمر می رسد ، آنهایی که در Lecanemab تنها 0. 45 امتیاز بهتر داشتند. نتیجه از نظر آماری معنی دار است ، اما ممکن است برای بیماران فردی زیاد نباشد.

"تأثیر آنها تا به امروز بسیار اندک است. پروفسور ویکتور هندرسون ، مدیر مرکز تحقیقات بیماری آلزایمر در دانشگاه استنفورد می گوید: "این به اندازه کافی بزرگ نیست."وی هشدار می دهد که یک عنصر ذهنی برای رتبه بندی های زوال عقل وجود دارد که می تواند مهم باشد که سود مشاهده شده بسیار حاشیه باشد. وی می گوید: "من نگران این هستم كه این دارویی باشد كه دارای اهمیت آماری بدون اهمیت بالینی باشد و شاید ما نیاز به انتظار بهتر داشته باشیم."

یکی از ایده های به دست آوردن زمینه در تحقیقات آلزایمر این است که داروها باید سریع آمیلوئید را از بین ببرند تا امید به نشان دادن فواید بالینی داشته باشند. این منطق در یک مقاله 2022 توسط De Strooper و اریک Karran در Abbvie ، یک شرکت بیو دارویی ایالات متحده قرار گرفته است. آنها استدلال می كنند كه زمان لازم است تا اثرات حذف آمیلوئید در تست های تفكر و حافظه ظاهر شود. اگر یک دارو به اندازه کافی آمیلوئید را کم نکند ، یا سالها طول بکشد تا این کار را انجام دهد ، احتمالاً کمکی نخواهد کرد ، حداقل در بازه زمانی اکثر آزمایشات بالینی نیست.

با وجود گزارش های کوچک Lecanemab ، Mallucci در نتایج مثبت می بیند. وی گفت: "آنچه واقعاً باید از این محاکمه [با فرض نتایج] تسخیر شود این است که می توانید میزان کاهش بیماری را تغییر دهید. این نیمی از نقطه ظریف است و افراد ممکن است احساس تفاوت چندانی با یکدیگر نداشته باشند ، اما می توانید بر روی آن بنا کنید. "

A researcher in a lab studies a brain scan

این احتمال وجود دارد که در سه سال گذشته تحقیقات بیشتری در مورد Covid انجام شده است تا در قرن گذشته در مورد زوال عقل. عکس: Cultura Creative Ltd/Alamy

کمبود تأمین مالی مزمن به این معنی است که بیماران قبلاً برای پیشرفت خیلی طولانی منتظر بوده اند. در اوایل سال جاری ، د استروپر در پایگاه داده پزشکی ایالات متحده PubMed برای زوال عقل جستجو کرد. وی 250،000 مطالعه پیدا کرد. وی سپس به جستجوی سرطان پرداخت و 4. 7 متر پیدا کرد. در مرحله بعد ، او به جستجوی Covid ، بیماری که قبل از سال 2019 وجود نداشت ، و 300،000 مطالعه یافت. این یک معیار خشن است ، اما نشان می دهد که تحقیقات بیشتری در مورد Covid در سه سال گذشته نسبت به زوال عقل در قرن گذشته انجام شده است.

مقایسه با سرطان به ویژه قابل توجه است. ده ها سال از بودجه و تحقیقات قابل توجه ، تشخیص و مراقبت از سرطان را دگرگون کرده است. تحت اهداف NHS انگلیس ، مردم نباید بیش از 28 روز از مراجعه به آنها صبر کنند تا بشنوند که آیا سرطان مبتلا به سرطان هستند یا خیر. اما برای زوال عقل ، NHS انگلیس فقط "جاه طلبی" برای تشخیص دو سوم بیماران دارد. هیچ بازه زمانی ذکر نشده است.

با سرطان ، مجموعه کامل تجهیزات تشخیصی در بیماران تحمل می شود ، از توالی ژنوم گرفته تا اسکنرهای پیشرفته MRI و PET. افراد غالباً تشخیص دقیق سرطان مورد نظر خود را دریافت می کنند. تشخیص و مراقبت از دمانس بسیار عقب مانده است. اگر بیماران آلزایمر بتوانند از درمان های پاک کننده آمیلوئید بهره مند شوند ، به تشخیص زودرس و شواهدی از آمیلوئید در مغز نیاز دارند. کلینیک های انگلستان نزدیک نیستند که بتوانند چنین خدماتی را ارائه دهند. اوکلی می گوید: "ما می توانیم در سال 2025 در شرایطی قرار بگیریم که به دارویی دسترسی پیدا کنیم که بیماری را اصلاح می کند اما قادر به ارائه آن نیستیم که به احتمال زیاد سود می برند زیرا ما آنها را خیلی دیر و نامشخص تشخیص می دهیم."

امید واقعی ممکن است در رویکردهای کاملاً متفاوت باشد. آنتی بادی ها ممکن است به برخی از بیماران آلزایمر یا قبل از آلزایمر کمک کند ، اما برای تأثیر عمده در این بیماری ، ترکیبی از داروهایی که به فرآیندهای مختلف بیولوژیکی وارد می شوند ، لازم است. مالوچی می گوید: "من گمان می کنم آنتی بادی ها برای تعداد کمی از بیماران با دقت انتخاب شده جایی داشته باشند ، اما ما به رویکردهای متعدد نیاز داریم.""این یک روش امکان پذیر برای درمان زوال عقل در مقیاس جهانی نیست. از نظر اقتصادی یا لجستیکی امکان پذیر نیست. "

یک ایده این است که واکسن هایی را انجام دهید که باعث می شود سیستم ایمنی بیمار از آنتی بادی ها برای پاک کردن آمیلوئید مشکل ساز و تاو استفاده کند. د استروپر معتقد است داروهایی که آنزیم های کلیدی مورد نیاز برای تولید آمیلوئید مضر را مسدود می کنند ، ارزش دیگری دارند. Mallucci با محافظت و احیای سلولهای مغزی ، داروهایی را که باعث افزایش سن مغز می شود ، طرفداری می کند. رویکردهای بالقوه بسیاری وجود دارد ، از جمله تقویت توانایی مغز در پاکسازی پروتئین های سمی و هدف قرار دادن التهاب. او پیشگام در زمینه افزایش تناسب اندام سلولهای مغزی ، توانایی ساخت پروتئین های جدید و پروتئین "شوک سرد" RBM3 ، که پستانداران در خواب زمستانی و هیپوترمی آزاد می شوند ، پیشگام بوده است. هر دو این رویکرد به بازسازی سیناپس ها ، اتصالات بین نورون ها و - حداقل در موش ها - کمک می کند تا با تقویت حافظه و جلوگیری از مرگ سلول های مغزی ، در برابر زوال عقل محافظت کنند.

خط حمله دیگر تقویت ترکیبی به نام BDNF است که ممکن است سلول ها را دوباره زنده کند و به آنها در ساخت اتصالات جدید کمک کند. یک کارآزمایی بالینی جدید در دانشگاه کالیفرنیا ، سن دیگو ، در حال آزمایش است که آیا یک ژن درمانی تقویت کننده BDNF می تواند به بیماران مبتلا به آلزایمر اولیه کمک کند.

اوکلی می گوید: این همان چیزی است که زمینه به آن نیاز دارد: بودجه بیشتر ، رویکردهای بیشتر ، آزمایشات بیشتر. او می گوید: "ما در حال دیدن آینده ای هستیم که می توانیم زوال عقل را به یک بیماری مزمن تبدیل کنیم ، شما با آن زندگی می کنید و با آن می میرید اما از آن نمی میرند."وی گفت: "ما دیده ایم که این کار در هر شرایط اساسی دیگری که تحقیقات انجام داده است ، کار می کند و ما آن را در زوال عقل خواهیم دید. این نسل اول داروهای پاک کننده آمیلوئید فقط آغاز است. "

برچسب ها

ثبت دیدگاه

مجموع دیدگاهها : 0در انتظار بررسی : 0انتشار یافته : ۰
قوانین ارسال دیدگاه
  • دیدگاه های ارسال شده توسط شما، پس از تایید توسط تیم مدیریت در وب منتشر خواهد شد.
  • پیام هایی که حاوی تهمت یا افترا باشد منتشر نخواهد شد.
  • پیام هایی که به غیر از زبان فارسی یا غیر مرتبط باشد منتشر نخواهد شد.